Bei der Eröffnung im Februar 1886 verfügte das St. Josefskrankenhaus zunächst über eine chirurgische Privatklinik sowie eine Gynäkologie mit Geburtshilfe. 1912 und 1913 folgte der Bau eines ersten Erweiterungsgebäudes, welches Platz schaffte für eine ergänzende Abteilung für Innere Medizin, einen Operationssaal, eine Röntgeneinrichtung und Ambulanzen. Auch die seit Beginn bestehende Lehre und Ausbildung entwickelte sich schnell vom Krankenkurs zur Krankenpflegeschule und wurde 1920 staatlich anerkannt.
Während das St. Josefskrankenhaus im ersten Weltkrieg als Lazarett genutzt wurde, diente es im zweiten Weltkrieg der Versorgung der Zivilbevölkerung - ehe es beim Bombenangriff vom 27. November 1944 zu großen Teilen zerstört wurde (lediglich die grün geflieste Eingangshalle blieb unbeschadet). Das zerstörte St. Josefskrankenhaus wurde bis 1951 vollständig wieder aufgebaut, das traditionsreiche Mutterhaus und die Mutterhauskirche folgten im Anschluss. Durch den Bau des neuen Ergänzungsneubaus "Gartentrakt" konnten die bestehenden 101 Betten erneut um 60 Betten erweitert werden.
1978 wurde ein Funktionstrakt angegliedert und Umbaumaßnahmen im Bestand vorgenommen. Das Ergebnis dieser Maßnahmen waren vier neue Operationssäle, moderne Sanitärbereiche, eine neue Intensivstation mit sieben, sowie eine Pflegestation mit 24 Betten. 1980 übernahmen die Schwestern die Trägerschaft über das Kinderkrankenhaus St. Hedwig. Das St. Josefskrankenhaus wurde bis Ende 1988 um 69 Betten erweitert, von denen 48 in einer Pädiatrie standen, deren angeschlossene Neugeborenenstation 8 Betten umfasste. Es entstand eine Liegendanfahrt mit Notfallaufnahme, eine Cafeteria im Dachgeschoss, ein Refektorium für die Ordensschwestern und eine Tiefgarage mit 109 Plätzen. Die Marienapotheke, deren Wurzeln in das Jahr 1875 zurück reichen, wurde integriert. Mit Einweihung des Ergänzungsneubaus wurde das St. Josefskrankenhaus vermehrt zum zentralen Notfallkrankenhaus ausgebaut.